钱颖医生的科普号

没得到良好控制的甲减对于母婴双方均可造成不良后果。甲减可使孕妇发生妊高症、流产、死胎，早产、胎盘早剥、低出生体重儿、产后出血等并发症的风险大大增加。更为严重的是，孕妇甲减会影响胎儿神经系统发育及骨骼生长，造成后代智力低下、身材矮小，俗称“呆小症”。因此，孕前及孕期对母体甲功进行监测并给予及时恰当的治疗十分重要。 甲减患者怀孕时必须符合以下几条 1、甲减患者应在甲功（FT3、FT4、TSH）正常后方可考虑怀孕。需要强调的是，由于妊娠的生理变化，妊娠期的甲状腺功能指标的参考值范围发生变化，需要采用妊娠期特异的参考值范围。普通人群的血清TSH正常范围在0.3~5.0mU/L，而孕期TSH应控制在2.5mU/L以下，FT4保持在非孕妇正常范围的上1/3水平。 2、不能停用甲减治疗药物。有些甲减患者怀孕后由于担心服用甲状腺激素对胎儿产生不利影响而擅自停药，这是非常错误的。甲状腺激素是人体必需的一种生理性激素，对胎儿大脑和骨骼的发育至关重要，一旦缺乏，有可能造成后代“呆小症”。只要替代剂量合适，对人体无任何不良影响。 3、孕期中一定要定期检查。对于甲减合并妊娠的患者，随着孕周的增大，机体对于甲状腺激素的需求量也随着发生变化，所以，必须定期复查甲功，根据TSH和FT4水平，适当调整甲状腺激素（即L-T4）的替代剂量，以确保胎儿的正常发育。 4、如果甲减孕妇来自缺碘地区，患者可以食用碘化盐、碘化食品。服用甲状腺片时应与铁剂，钙剂和维生素至少分开2小时以上服用。 5、分娩最好在综合医院，有病情变化好及时请内分泌专科医生会诊。分娩时脐带血应检测甲功及抗体（FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb。等），以及时了解母婴情况，孩子满月后复查上述项目。以及早筛查及时治疗先天性甲减儿。 6、产后要根据甲功检查情况，继续服药及时调整用药剂量。 7、胎儿出生后，也要密切观察婴儿的日常生活，若其出现嗜睡、反应迟钝、不肯进食等情况，应及时就诊。 8、甲减孕妇产后可以正常哺乳。 临床实践证明：妊娠合并甲减者，只要在孕期甲状腺激素水平控制满意，甲功基本正常，则母儿预后大多良好，否则母儿的并发症均明显增加。

门诊遇到一位多囊卵巢综合症的患者，结婚4年一直怀不上，在半年前体重还是180斤，在看了我们中心杨帆主任的门诊后，建议她运动减肥、控制饮食、调整生活方式，通过半年的努力，当再次出现在生殖中心门诊时，让我们大吃一惊，她的体重减掉了40多斤，整个人的精神面貌焕然一新，无不惊叹她的减肥的毅力和决心。接着在我们中心进行卵泡监测指导同房，没有想到喜讯不期而至，HCG阳性，B超提示宫内早孕，见心管搏动。期盼了四年终于有了一个好的结果，一家人喜笑颜开。通过这个案例，告诉多囊卵巢综合症的患者，一定要重视运动、减肥、调整生活方式，而不仅仅依赖于药物治疗。运动、减肥、调整生活方式已被证实是能有效恢复排卵周期，使超重的PCOS患者顺利妊娠。 PCOS患者一定要给自己信心，运动起来吧！

人工授精是人工方法将处理后的精液注入到女方生殖道内，使精子与卵子结合以达到女性妊娠的一种辅助生殖技术。处理好的精液用特制的细管注入女方的子宫腔内，精子要从宫腔游入双侧输卵管，达到输卵管的壶腹部（最宽大部位）与卵巢排出的卵子相遇，受精，形成受精卵，即胚胎，然后胚胎在输卵管内一边发育，一边游走进入宫腔内着床。男方精液取出后经过洗涤、抗原处理后，可提高活动精子密度，减少或去除精浆内前列腺素、免疫活性细胞、抗精子抗体及细菌与碎片，减少精液的粘稠性，并促进精子获能，改善精子受精能力。通俗的讲就是使精子摆脱不利因素的束缚（例如精液分析提示不液化，能去除精浆及其他杂质），使真正优秀的精子（快速直线运动的精子及形态良好的精子）可以脱颖而出，从而使其能力得到更好的发挥。根据精子来源，人工授精包括夫精人工授精和供精人工授精（精子库）。夫精人工授精 (AIH)是指用丈夫的精液，供精人工授精（AID）是指使用别人的精液（精子库）人工授精，精液来源于符合条件的志愿者所捐赠。按授精方式分：宫腔内（IUI）、阴道内（IVI）和宫颈内人工授精（ICI）三类。我们常说的人工授精技术是指夫精的宫腔内人工授精（IUI），与IVF-ET相比，IUI技术简单、用药安全、费用低廉、对病人损伤小，人工授精周期妊娠率可达10%-15%。那么，那些不孕症夫妇可以选择人工授精方法呢：主要有以下五类：1、 男方精液异常：精液量少、液化时间长，精子数量少、活力差，畸形率高等；2、 性交异常使精液不能进入女性生殖道。男性射精障碍：如阳痿，早泄，不射精，逆行射精等，男性生殖器畸形：尿道下裂，阴茎屈曲畸形等，女方阴道与宫颈狭窄、阴道痉挛等；3、 宫颈因素不孕：如宫颈粘液稠厚、宫颈炎症等；4、 免疫性不孕：男方或女方有抗精子抗体；5、 原因不明性不孕: 是指夫妻有正常性生活，1年以上未怀孕，男女双方各项检查均正常，且女方经腹腔镜证实尚未发现明确病因。约占总不孕人群的10%。在符合这些适应证的情况下，要选择人工授精方式助孕，还必须满足以下几个前提条件： 1、女方必须输卵管通畅 精卵结合是在输卵管内进行的，因此女方至少有一条输卵管通畅。正常受孕时，卵巢排卵需通过输卵管与进入体内的精子相遇。人工授精治疗只是将精子送入女性生殖道内，还是要经过输卵管才能与卵子见面。如果输卵管不通，精子和卵子犹如牛郎织女，望河兴叹，却不能相见，是无法受孕的。如果通而不畅则影响到输卵管的功能，人工授精的成功率就要降低。因此，人工授精前女方一定要进行子宫输卵管碘油造影或宫腔镜检查，以明确输卵管的通畅情况。2、女方必须有成熟卵泡排出 女性在体内性激素的影响下，每月的月经间期会有1次排卵，即成熟卵泡排出卵巢。只有在有成熟卵子排出时，精子与卵子才可能相遇，才有受孕的条件。3、男方精子质量需达到一定标准 男性少弱精子症可以采用用人工授精治疗，但是精子经过实验室处理后： IUI：PR总数不得低于10×106 ICI： PR总数不得低于10×106 只有足够数量的精子进入女性体内，才有受孕的机会。

试管婴儿在医学上的名称为体外受精-胚胎移植（简称IVF-ET）。是将不孕症夫妇的卵子和精子取出体外，在人工控制的体外培养系统中受精并发育成第3天或第5天胚胎后，将胚胎移植入子宫腔内。 最早的体外受精-胚胎移植技术，即第一代试管婴儿技术，指从女性患者体内取出卵子，在体外培养与精子受精后，再将在体外发育到一定阶段的胚胎移植到女性的宫腔内，使其着床发育成胎儿的过程。第一代试管婴儿技术主要适用于女方因输卵管因素：输卵管阻塞、积水、结核，手术结扎后或先天性输卵管缺如；输卵管再通、整形术及盆腔粘连分解术后1年不孕的患者；不明原因不孕；免疫性不育：男方精液或女方宫颈粘液内存在抗精子抗体者；排卵障碍药物治疗无效者：如多囊卵巢综合症；子宫内膜异位症：经药物或手术治疗无效者；男方少、弱精子症：治疗无效的少、弱精子症；3次或3次以上AIH失败患者。 但对于无精症或者是严重的少、弱、畸精子症患者，精子数量太少，无法达到体外受精对精子数量的要求，第一代试管婴儿技术就无能为力了。因此这些人群须借助于第二代试管婴儿技术，即卵胞浆内单精子显微注射技术（ICSI）：ICSI是指在显微镜放大作用下，通过极其微细玻璃针，挑选出相对“健壮”、“长相完美”（形态较正常）的精子，把它直接注入卵细胞浆中，形成受精卵。说白了，这就是一个“拉郎配”环节。这一技术还可以用于梗阻无精子症、精子顶体异常、体外受精失败的患者。ICSI的适应证除刚才谈到的少弱畸精证外，还有严重的少、弱、畸精子症；不可逆的梗阻性无精子症；生精功能障碍(排除遗传缺陷疾病所致)；免疫性不育；IVF-ET受精失败或体外受精率＜30%；精子顶体异常；需行植入前胚胎遗传学检查的。 但对于可能有遗传病的患者怎么办？这就要求有第三代技术了，第三代试管婴儿技术即植入前胚胎遗传学诊断（PGD）。主要适用于如血友病、地中海贫血等有遗传性疾病的患者。是胚胎发育到6-8个细胞时，取出其中1-2个细胞做染色体检查，选择染色体正常胚胎植入到女方的子宫内。

在门诊中，经常会遇到一些病人比较排斥做试管，认为试管婴儿由于使用了大量的药物促排卵和保胎，生下来的宝宝与自然受孕的宝宝相比，是不是不健康，担心是不是以后孩子会出问题？ 虽然试管婴儿的确是越过了自然选择的环节，但是较大规模的调查研究均证实了试管婴儿与自然受孕婴儿在出生缺陷及以后的心智发育上并无明显差别。目前第一例试管婴儿已经诞下了自己正常的婴儿，这些都说明试管婴儿是安全的，可靠的。因此需要做试管婴儿或者促排治疗的不孕夫妇大可放心，相信这项已经成熟的技术。

做试管婴儿，为了获得比自然周期更多的卵泡，通常会采用“控制性促排卵”治疗。所以有很多不孕症的女性可能对试管婴儿产生一个误解，做试管会导致卵巢早衰。她们认为试管婴儿治疗过程中使用促排卵药物让卵巢内多个卵子同时发育，导致卵巢中的大量卵子提前排掉了，而女性一生中排卵的数目固定，从而影响卵巢功能，发生卵巢早衰。其实不然。首先我们来了解卵泡发育和成熟的过程。女性体内的的卵子数量，从一出生的时候基本都固定了，出生时约200万个，之后儿童时期卵泡多数逐渐退化闭锁，到青春期只剩约30万个，但并不是这些卵泡都可以发育成熟并排卵。因此女性一生中大约只有400-500个卵泡发育成熟并排卵，仅占总数的0.1%左右。当女性处于生育期时，每个月会有一批卵泡发育，一般约3-11个。这些卵泡经过募集、选择，其中一般只有1个优势卵泡可达到完全成熟，并排出卵子。募集过程是卵泡成熟的过程中有一个很重要的阶段，就像众所周知的精子数量的庞大，最后受精的却只能是千百万中的一个。窦卵泡的募集发生在前一次月经周期的黄体晚期和这一次月经周期的卵泡早期。体内血清FSH水平达到一定阈值后，卵巢内有一组窦装卵泡被募集，进入生长发育轨道，对于正常年轻女性来讲，进入募集阶段的卵泡约有20-30个左右，称为卵泡簇。在这群卵泡簇中，有些卵泡对低FSH敏感，而有些不敏感，故敏感的卵泡进入了生长的下一阶段，因此在月经的第7天，在被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的一个卵泡优先发育成优势卵泡。而其余的卵泡发育到一定程度通过细胞凋亡机制而自行退化，即发生卵泡闭锁，我们称之为选择。在FSH的作用下，优势卵泡继续增大，形成排卵前卵泡，并分泌雌激素达到对下丘脑正反馈的调节作用的峰值，促使下丘脑GnRH的大量释放，继而引起垂体释放促性腺激素，出现LH/FSH峰，LH峰是即将排卵的可靠指标，出现于卵泡破裂前36h。排卵后，若未受精，则在14天左右下次月经来潮。促排卵则是通过增加FSH的剂量使部分不敏感的卵泡进入敏感行列，也就是将原本该进入闭锁卵泡利用药物拉回了生长队列，进一步生长，达到成熟卵泡的标准，而不是将以后的卵泡都提前排了。那么使用促排卵药物会不会 影响以后的卵泡呢？当卵泡处于静止期时，对促性腺激素是非依赖的，通俗的讲静止期的卵泡处于沉睡期，对激素不发生反应。因此促排卵治疗并不影响卵巢的卵子数量和功能储备，不会导致卵巢早衰。

1、促排卵治疗由于不是每个卵子都能受精，不是每个受精卵都能发育成有活力的胚胎，因此要从女性体内获得多个卵子，才能保证有可以移植的胚胎，这就需要女性进行促排卵治疗。促排卵方案一定要根据每个人的具体情况制定，既所谓的“个体化”治疗。开始促排卵治疗后，需要根据超声监测和血清激素测定的结果判断卵泡生长的情况，并调整促排卵药物的用量。当卵泡成熟后，给予hCG注射，以促进卵子最后成熟。2、取卵通常取卵选择在注射hCG后36-38小时， 医生在B超引导下应用采卵针经阴道穿刺成熟的卵泡，将卵子取出。3、体外受精当女性取卵时，男性进行取精。取好的精子与卵子在体外受精方式主要有2种，一种是常规受精方式，将精子与卵子放在一起培养，以期自然结合，完成受精过程。若精子数目不佳，或活动力差，则用ICSI方式让卵子受精，将一个精子用纤维仪器在显微镜下直接注射到卵子里面，这样大大地提高了卵子受精的几率。使其受精。4、胚胎移植受精后，受精卵开始分裂，通常会根据胚胎的生长情况和数目，选择取卵后第3天或第5天的胚胎移植移入母体子宫内，通常移植2-3个胚胎。5、黄体支持一般从取卵日开始，女方均需要进行黄体支持治疗。如果没有妊娠，停用黄体酮，等待月经来潮。如果妊娠了，则继续应用黄体酮，通常治疗至B超看到胎心后3周。6、妊娠的确定在胚胎移植后14天测定血清HCG，确定是否妊娠。在胚胎移植后21天再次测定血清HCG，以了解胚胎发育的情况。在胚胎移植后30天经阴道超声检查，确定是否宫内妊娠，有无胎心搏动。如果诊断为早孕，则剩下的过程就与一般怀孕一样了。

做试管婴儿治疗过程中一个关键环节是“控制性促排卵”治疗。为什么要使用“控制性促排卵”呢？ 女性每个月经周期一般只有一枚优势卵泡最终走向成熟和排卵，但是这枚卵泡的排卵时间难以精确把握，取到卵子的可能性小，而且一枚卵子在体外受精的过程中可能会停滞在某个阶段，再加上不是每个卵子都能受精，而受精卵又不是每个都能发育成有活力的胚胎，从而不能发育为可移植胚胎。因此促排卵方案的目的是在单个治疗周期中获得足够数量的卵子以保证有可以已移植的胚胎形成，从而提高妊娠率和治疗效率。

目前业内较为公认的是2008年ESHRE和ASRM提出的PCOS不孕症治疗共识。一、 生活方式调整1) 在PCOS不孕治疗中， 妊娠前咨询的重要性往往容易被忽视。妊娠前咨询的目的是明确PCOS女性不孕的风险因素 （肥胖、 吸烟、 酗酒）， 并在治疗前予以纠正。其关注点主要在于是否存在肥胖，特别是中心性肥胖。已有大量证据表明肥胖与无排卵、 流产和妊娠中晚期并发症（如子痫前期、 妊娠期糖尿病等） 关系密切。而肥胖又是PCOS的常见表现， 可导致患者对氯米芬 （clomiphene citrate， CC）、 促性腺激素及腹腔镜卵巢手术 （laparoscopic ovarian surgery， LOS）等治疗的反应延迟或无反应。因此减重是肥胖型PCOS女性的首选治疗， 有利于患者的不孕治疗结局和远期健康风险的规避。已有研究表明，体质量降低5%就可改变月经周期紊乱、 临床高雄激素症状，并对不孕治疗的结局产生有利影响。2) 减重的方法包括行为咨询、生活方式调整 （节食和锻炼）、 药物治疗和手术治疗。但目前对于肥胖型PCOS选择何种治疗方法尚无合适的指南，且低热量饮食、 耗能锻炼和药物治疗对活产率的影响还没有可靠的数据支持。由于这些干预手段对妊娠影响的风险收益比尚属未知，建议减重应在不孕治疗前进行，而不是与治疗同步。二、 一线方案:枸橼酸氯米芬（CC）1) CC是PCOS促排卵药物的首选， 也是PCOS促排卵治疗的一线方案。优点在于成本低、口服用药患者依从性高、不良反应小、无需严密监测卵巢反应、安全性高。2) CC的作用机制主要在于抑制下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用，以增加卵泡刺激素（FSH）的分泌。CC治疗并没有绝对的适应证，无排卵的PCOS女性均可应用，不过要考虑到肥胖、高雄激素血症、年龄、卵巢体积和月经情况对治疗结局的影响。3) 用法：① 一般CC使用剂量最小为50 mg/d，从月经第2~5天开始应用 （无自发月经者可用孕酮），可根据患者的卵巢反应酌情加量，建议最大剂量不超过150 mg/d。用药期间不强制要求监测卵巢反应，但大多数中心在临床中多通过超声和血清孕酮测定进行监测，了解对药物的反应，以便评价药物剂量是否合适及指导后续治疗。应用CC有近75%~80%的PCOS患者可以成功诱导排卵，排卵周期中妊娠率可达22%。CC治疗建议不要超过6个周期，有数据显示，6个周期内CC治疗的累积活产率可达50%~60%。② 对于治疗6个周期以上仍未妊娠者可考虑FSH或LOS等二线治疗方案或根据患者情况及意愿增加CC治疗周期数。4) CC的不良反应包括潮热、头痛、视觉症状等，不过一般均可耐受。其抗雌激素作用可能比较受到临床工作者的关注，但并无证据表明应用CC促排卵会影响妊娠率。三、 二线方案：促性腺激素1) 促性腺激素治疗主要适用于CC治疗无效的患者。2) 用法：目前使用的方案有低剂量递增方案和递减方案，推荐起始剂量为37.5~50 IU/d，治疗一般不超过6个周期。有研究表明，以起始量应用到14d，增量为起始量的50%，可以降低卵巢过度刺激的风险。3) 取消周期标准：应用低剂量方案其单卵泡排卵率可达70%，妊娠率达20%，而多胎妊娠率和卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率则很低。尽管如此，在治疗过程中也应通过超声和血清雌激素水平严密监测卵巢反应，严格把握取消周期的标准，以减少OHSS和多胎妊娠的风险。在大部分文献中，当直径＞16 mm的卵泡数＞3个时即建议取消周期。也有研究认为，取消标准应为直径＞14 mm、卵泡数≥4个。最近也有研究提出更严格的取消周期标准，即直径＞14 mm卵泡数＞2个或直径＞10mm卵泡超过3或4个。也有研究认为，当有3个以上直径＞14 mm的卵泡时应根据总卵泡数考虑是否取消周期。对于血清雌二醇 （E2） 水平的参考意义ASRM委员会提出如E2增加过快或达2500 ng/L则应提高警惕。不过大部分学者多以＜1000ng/L为阈值。4) 在应用人绒毛膜促性腺激素 （hCG） 促排卵时也应注意，对于38岁以下无其他不孕因素的女性， 当存在以下情况时要慎用hCG：①直径≥16 mm卵泡数≥2个。②直径≥16 mm卵泡数≥1个且直径≥14 mm 卵泡数≥2个。四、 二线方案：LOS 对于有CC抵抗的无排卵PCOS患者，LOS是除了促性腺激素治疗外的另一选择。其优势在于可获得单卵泡排卵，无OHSS和高序多胎的风险，无需反复监测。不过也存在腹腔镜手术常规风险、 粘连、 损伤正常卵巢组织等不利因素。LOS主要适用于：①有CC抵抗的无排卵PCOS女性。②高黄体生成激素血症患者。③需要做腹腔镜检查的患者。④无法接受促性腺激素治疗后的常规监测的患者。其方法主要包括单极电凝和激光，打孔数一般在4~10个，超过该范围可能导致卵巢早衰。近50%的患者在手术后仍需后续促排卵治疗。一般术后12周仍无排卵可加用CC，6个月无排卵可应用促性腺激素。五、 三线方案：辅助生殖技术1) 原则上无排卵并不是体外受精 （IVF）的指征， IVF只适用于上述治疗均无效时。对于其他PCOS患者只有同时存在其他IVF指征，如输卵管损伤、严重子宫内膜异位症、需进行植入前遗传学诊断、 男性因素不孕时才考虑IVF治疗。2) Meta分析显示， PCOS患者在接受IVF治疗时存在周期取消率高、卵巢刺激时间长、卵子质量较低等问题。不过其受精率和临床妊娠率与一般女性并无显著差异。而单胎移植则可从根本上解决多胎妊娠的风险。3) 对于有排卵或可成功诱导排卵的PCOS患者，如男性精液质量较差，但尚可满足人工授精要求的患者也可以选择行宫腔内人工授精治疗。六、 胰岛素增敏剂1) 胰岛素增敏剂主要包括二甲双胍和噻唑烷二酮类药物（匹格列酮和罗格列酮）。2) 不良反应：二甲双胍严重的不良反应是乳酸酸中毒，不过一般只发生在有肝、 肾功能损害或充血性心力衰竭的高危人群。噻唑烷二酮类药物的不良反应为肝毒性和心血管损伤。3) 适应人群：PCOS女性应用二甲双胍可以降低空腹血糖水平，但并不能显著改善体质量指数 （BMI）或腰臀比。在诱导排卵方面，两项随机对照实验表明二甲双胍的效果不如单用CC，而且联合应用CC和二甲双胍并不能获得更高的活产率，也不会降低流产率。不过对于BMI＞35 kg/m2以及有CC抵抗的患者，联合使用二甲双胍有助于改善治疗结局。而对于噻唑烷二酮类药物也并无证据表明其作用优于二甲双胍。因此胰岛素增敏剂不是PCOS促排卵治疗的首选，仅适用于有糖耐量异常的患者。4) 二甲双胍属于B类药物，对于妊娠期是否继续应用应根据患者的具体情况慎重决定。综上所述，对于有生育要求的PCOS患者在相关不孕治疗前应先筛查夫妻双方有无其他不孕因素， 进行妊娠前咨询，特别是对超重的女性要注意减重。对于促排卵治疗，一线方案为CC； 二线方案为外源性促性腺激素或LOS， 两者各有利弊，选择治疗方案上应根据患者的具体情况来决定。研究表明应用促排卵治疗 （包括CC和促性腺激素）后累积单胎活产率可达72％。三线治疗为IVF，对于年轻女性建议行单胎移植可以显著降低多胎妊娠率。不过，在PCOS的不孕治疗中不应过于教条，拘泥于上述一线、二线和三线治疗顺序，而要根据患者自身的特点进行个体化治疗。对于二甲双胍的应用应仅限于有糖耐量异常的患者。大量研究表明，对于PCOS患者并不推荐在促排卵过程中常规使用二甲双胍。不过，要注意的是即使是单胎妊娠，PCOS患者母婴并发症的发生率仍高于一般人群。

下丘脑-垂体-卵巢构成一个轴系（HPOA），下丘脑调节垂体功能，垂体调节卵巢功能，卵巢激素再作用于多种靶器官如子宫等，同时卵巢激素对下丘脑-垂体有正、负反馈调节作用。HPOA的功能正常，是维持女性生育功能的基本条件之一。月经的正常生理、卵子的发育成熟、受精、早期胚胎的着床发育，均是在内分泌系统和神经系统调控下进行的，有赖于体内正常的内分泌环境。正常女性卵巢每月经历1次周期性变化。在卵泡早期，血清卵泡刺激素（FSH）水平逐渐升高，卵巢内一组窦状卵泡群被募集，FSH使颗粒细胞继续增殖，激活颗粒细d胞的细胞色素P450芳香化酶，促进雌二醇（E2）的合成与释放。到月经周期第7天，被募集的发育卵泡群，FSH阈值最低的卵泡优先发育成为优势卵泡，优势卵泡生成和分泌更多的E2，反馈抑制了垂体FSH的分泌，使其它卵泡逐渐退化。优势卵泡决定了该周期卵泡期的期限，血清及卵泡液E2水平与优势卵泡的体积呈正相关关系。月经周期第11～13天，优势卵泡迅速增大，分泌E2，达到300pg/ml（1100pmol/L）左右，由于E2高峰的正反馈作用，垂体大量释放黄体生成素（LH）及FSH，使卵母细胞最终成熟并发生排卵。排卵后的优势卵泡壁细胞结构重组，颗粒细胞与卵泡内膜细胞黄素化，约在排卵后5天内先后形成血体及黄体，黄体可生成与分泌孕酮（P）及E2，为接纳孕卵着床及维持早期胚胎发育做准备，排卵后5～10天黄体功能最旺盛。若卵子未受精，黄体的寿命约为14天，黄体退化使血E2、P水平下降，FSH水平又升高，新的卵巢周期开始；若卵子受精着床，则黄体在人绒毛膜促性腺激素（HCG）作用下转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化。 检测女性H-P-O-A各激素的水平，对不孕症的病因诊断、疗效观察、预后判断及生殖生理作用机制的研究具有重要意义。激素水平的测定一般抽取外周血检验，常用方法有放射免疫测定法和化学发光法。 一、性激素6项测定要求 1．血清生殖激素检查前至少1个月内未用过性激素类药物，避免影响检查结果（雌孕激素治疗或促排卵治疗后复查除外）。月经稀发及闭经者，如尿妊娠试验阴性、阴道B超检查双侧卵巢无＞10mm卵泡，子宫内膜（EM）厚度＜5mm，也可做为基础状态。 2．按临床需要检查 ⑴基础性激素：月经周期2～5天测定性激素称为基础性激素测定。基础LH、FSH、E2测定时间应选择月经周期2～5天进行，第3天最佳；周期短于28天者，检查时间不超过第3天，周期＞30天者，检查时间最晚不超过第5天。泌乳素（PRL）、睾酮（T）可在月经周期任一时间测定。 ⑵卵泡晚期（D12～16）：卵泡接近成熟时测定E2、LH、P，预测排卵及注射HCG的时机和用量；测定P值估计子宫内膜容受力。 ⑶PRL测定：可在月经周期任一时间测定，应在上午9～11时、空腹、安静状态下抽血。PRL显著升高者，一次检查即可确定，轻度升高者，应进行第二次检查，不可轻易诊断高泌乳素血症（HPRL）而滥用溴隐亭治疗。 ⑷雄激素：常用的检测指标为血清睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮。单独检测睾酮意义较小，评价高雄激素血症的生化指标主要依靠游离睾酮。 ⑸P：选择黄体期测定（D21～26天），了解排卵与否及黄体功能。 二、性激素6项测定的临床意义 ㈠雌激素 育龄期妇女体内雌激素（E）主要来源于卵巢，由卵泡分泌，分泌量多少取决于卵泡的发育和黄体功能。孕妇体内雌激素主要由卵巢、胎盘产生，少量由肾上腺产生。妊娠早期E主要由黄体产生，于妊娠10周后主要由胎儿-胎盘单位合成。至妊娠末期，E2为非妊娠妇女的100倍。 雌激素包括雌二醇（E2）、雌酮(E1)、雌三醇(E3)。E2是生物活性最强的雌激素，是卵巢产生的主要激素之一；E3是E2和E1的降解产物，活性最弱，其相对比为100:10:3。 雌二醇检验值系数换算：pg/ml?3.67=pmol/L 1．雌激素基础值及月经周期变化 ⑴基础E2：卵泡早期E2处于低水平，约为91.75～165.15pmol/L（25～45pg/ml）。 ⑵E2排卵峰：随卵泡发育E2水平逐渐升高，理论上每个成熟卵泡分泌雌二醇918～1101pmol/L（250～300pg/ml）。卵泡开始发育时，E的分泌量很少，至月经第7日开始卵泡分泌的E2量逐渐增加，排卵前1～2天迅速上升达到第1次峰值，称为排卵峰；自然周期排卵前E2可达918～1835pmol/L（250～500pg/ml）。E2排卵前高峰大多发生在LH峰前1天，持续约48小时于排卵后迅速下降。排卵峰的出现预示在48小时左右可能排卵，可根据LH值、卵泡大小及宫颈粘液评分考虑HCG用量及注射时间。 ⑶E2黄体峰：排卵后E2水平下降，黄体成熟后（LH峰后的6～8天）E2再次上升形成第2高峰，称为黄体峰，峰值459～918pmol/L（125～250pg/ml），约为排卵峰之半数。如未妊娠E2峰维持一段时间后与P值高峰同时下降，黄体萎缩时E水平急剧下降至早卵泡期水平。 2．雌二醇测定的临床意义 ⑴诊断女性性早熟：E2是确定青春期启动及诊断性早熟的激素指标之一。8岁以前出现第二性征发育，血E2升高＞275pmol/L（75pg/ml）可诊断为性早熟。 ⑵E1/E2＞1提示E1的外周转化增加，为睾酮（T）增加的间接证据，如绝经后和PCOS。 ⑶E2水平过高可见于颗粒细胞瘤、卵巢浆液性囊腺瘤、肝硬化、系统性红斑狼疮、肥胖、吸烟者、正常妊娠及糖尿病孕妇。 ⑷卵巢早衰隐匿期：基础E2升高、FSH正常，是界于卵巢功能衰竭和正常者之间的中间阶段，即卵巢早衰隐匿期。随着年龄及卵巢功能衰竭，就会出现高FSH、LH，低E2状态。 ⑸卵巢功能衰竭：基础E2降低而FSH，LH升高，尤其FSH≥40IU/L时，提示卵巢功能衰竭。 ⑹基础E2、FSH、LH均呈低水平，为低促性腺激素（Gn）缺乏症，提示病变在下丘脑-垂体，如希恩综合征等。 ⑺多囊卵巢综合征：雌激素维持在较高水平，无周期性变化，是多囊卵巢综合征（PCOS）的一个内分泌特征，这包括了E2和E1水平的升高，T及LH分泌增多，FSH分泌减少，LH/FSH＞2～3。 ⑻妊娠早期E主要由黄体产生，于妊娠10周后主要有胎儿-胎盘单位合成。至妊娠末期，E2为非孕妇女的100倍。E2可作为流产患者保胎治疗的观察指标。 ⑼预测超促排卵（COH）效果及妊娠率 ①基础E2＜165.2pmol/L（45pg/ml）者，妊娠率明显高于E2≥165.2pmol/L者。 ②基础E2＞293.6pmol/L（80pg/ml），无论年龄与FSH如何，均提示卵泡发育过快和卵巢储备功能下降；在IVF周期中若基础E2＞367pmol/L（100pg/ml），COH疗效不良，因卵巢低反应或无反应而造成的周期取消率明显增加，临床妊娠率下降。 ⑽监测卵泡成熟和卵巢过度刺激综合征（OHSS）的指标①促排卵治疗时，当卵泡≥18mm，血E2≥1100pmol/L（300pg/ml），停用HMG，肌肉注射HCG10 000IU。 ②促排卵治疗卵泡成熟时E2＜3670pmol/L(1000pg/ml)，一般不会发生OHSS。 ③促排卵治疗时，有较多卵泡发育，E2＞9175pmol/L(2500pg/ml)～11010pmol/L（3000pg/ml）时，为发生OHSS的高危因素；④超促排卵时E2＞14 680pmol/L（4000pg/ml）～22 020pmol/L（6000pg/ml）时，OHSS发生率近100%，并可迅速发展为重度OHSS。 ㈡孕激素 P由卵巢、胎盘和肾上腺皮质分泌，在妊娠期主要来源于胎盘。月经周期中外周血中的P主要来自排卵后所形成的黄体，其含量随着黄体的发育而逐渐增加。 卵泡期P一直在低水平，平均0.6～1.9nmol/L，一般＜3.18nmol/L（1ng/ml）；排卵前出现LH峰时，成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化，分泌少量P，血P浓度可达6.36nmol/L（2ng/ml），P的初始上升为即将排卵的重要提示。排卵后黄体形成，产生P浓度迅速上升；黄体成熟时（LH峰后的6～8天），血P浓度达高峰，可达47.7～102.4nmol/L（15～32.2ng/ml）或更高。若未妊娠排卵后9～11天黄体开始萎缩，P分泌浓度骤减，于月经前4天降至卵泡期水平。整个黄体期血P含量变化呈抛物线状。 孕酮检验值系数换算：ng/ml?3.18=nmol/L P测定的临床意义： 1.正常基础值 在整个卵泡期P值应维持在＜1ng/ml，0.9ng/ml是子宫内膜分泌期变化的最低限度。P值随LH峰出现开始上升，排卵后大量增加。 2.卵泡早期P＞1ng/ml预示促排卵疗效不良。 3.判断排卵 黄体中期P＞16nmol/L(5ng/ml)提示本周期有排卵（LUFS除外）；＜16nmol/L（5ng/ml）提示本周期无排卵。 4.诊断黄体功能不全（LPD） 黄体中期P＜32nmol/L(10ng/ml)、或排卵后第6、8、10天3次测P总和＜95.4nmol/L（30ng/ml）为LPD；反之，黄体功能正常。 5.黄体萎缩不全 月经4～5天P仍高于生理水平，提示黄体萎缩不全。 6.判断体外受精-胚胎移植（IVF-ET）预后 ⑴肌注HCG日P≥3.18nmol/L（1.0ng/ml）应视为升高，可导致内膜容受下降，胚胎种植率及临床妊娠率均下降。P＞4.77nmol/L（1.5ng/ml）有可能过早黄素化。 ⑵在IVF-ET长方案促排卵中，肌注HCG日即使无LH浓度的升高，若P(ng/ml)?1000/E2(pg/ml)＞1，提示可能卵泡过早黄素化，或卵巢功能不良，临床妊娠率明显降低。 7.妊娠监护 ⑴P在妊娠期的变化：妊娠早期P由卵巢妊娠黄体产生，自妊娠8～10周后胎盘合体滋养细胞是产生P的主要来源。随妊娠进展，母血中P值逐渐升高，妊娠7～8周血P值约79.5～89.2nmol/L（25～28.6ng/ml），妊娠9～12周血P值约120nmol/L（38ng/ml），妊娠13～16周血P值约144.7nmol/L（45.5ng/ml），妊,21～24周血P值约346nmol/L（110.9ng/ml），至妊娠末期P可达312～624nmol/L（98～196ng/ml），分娩结束后24小时内P迅速减退至微量。P是用于流产患者保胎治疗的重要观察指标。 ⑵P在监护胚胎发育中的应用：早期妊娠测定血清P浓度，评价黄体功能和监测外源性P治疗作用，可明显改善妊娠预后。 妊娠早期P水平在79.25～92.76nmol/L（25～30ng/ml）范围内，提示宫内妊娠存活，其敏感性为97.5%，而且随着孕周的增长，孕激素水平缓慢增长。早期妊娠P浓度降低提示黄体功能不全或胚胎发育异常，或两者兼而有之，但有10%的正常妊娠妇女血清孕酮值低于79.25nmol/L。 妊娠期P＜47.7nmol/L（15ng/ml），提示宫内妊娠发育不良或异位妊娠。 妊娠期P水平低于15.85nmol/L（5ng/ml）提示妊娠物已死亡，无论是宫内孕或宫外孕。 8.鉴别异位妊娠 异位妊娠血P水平偏低，多数患者P＜47.7nmol/L（15ng/ml），仅有1.5%的患者≥79.5nmol/L（25ng/ml）。正常宫内妊娠者的孕酮90%＞79.5nmol/L，10%＜47.6nmol/L。血P水平在宫内与宫外孕的鉴别诊断中，可以作为参考依据。 ㈢FSH和LH的测定 FSH和LH均是由腺垂体嗜碱性Gn细胞所合成和分泌的糖蛋白激素，受下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）和雌孕激素共同调节。FSH作用于卵泡颗粒细胞上受体，刺激卵泡生长发育和成熟、并促进雌激素分泌。LH的生理作用主要是促进排卵和黄体生成，并促进黄体分泌P和E。 在生育年龄，FSH和LH的分泌随月经周期而出现周期性变化，FSH在卵泡早期水平略升高，随卵泡发育至晚期，雌激素水平升高，FSH略下降，至排卵前24小时达最低，随即迅速升高，排卵后24小时又下降，黄体期维持低水平。LH在卵泡早期处于较低水平，以后逐渐上升，至排卵前24小时左右达高峰，24小时后迅速下降，黄体后期逐渐下降。 FSH和LH的基础值均为5～10IU/L，排卵前达到高峰，LH峰值可以达到40～200IU/L。随着晚卵泡期分泌的E2呈指数上升，在2～3天LH水平增高10倍，FSH水平增高2倍，排卵通常发生在LH峰值后的24～36小时。 测定卵泡早期的FSH、LH水平，可以初步判断性腺轴功能。FSH在判断卵巢潜能方面比LH更有价值。 FSH测定的临床意义： 1.正常基础值 月经周期第1～3天检测FSH，了解卵巢的储备功能及基础状态。FSH在卵泡期保持平稳低值，达5～10IU/L。基础FSH与促排卵过程中卵子质量和数量有关，相同的促排卵方案，基础FSH越高，得到的卵子数目越少，IVF-ET的妊娠率越低。 2.排卵期FSH约为基础值的2倍，不超过30IU/L，排卵后迅速下降至卵泡期水平。 3.基础FSH和LH均＜5IU/L为低Gn闭经，提示下丘脑或垂体功能减退，而二者的区别需借助GnRH兴奋试验。也可见于高泌乳素血症、口服避孕药后、药物性垂体调节后等。 4.基础FSH值连续两个周期＞12～15IU/L，提示卵巢功能不良，促排卵疗效不佳。结合CC兴奋试验、GnRHa兴奋试验可以更准确地判断卵巢储备功能，预测在IVF-ET中COH效果和妊娠率。 5.基础FSH值连续两个周期＞20IU/L，提示卵巢早衰隐匿期，预示1年后可能闭经。 6.基础FSH值连续两个周期＞40IU/L、LH升高，为高Gn闭经，即卵巢功能衰竭；如发生于40岁以前，为卵巢早衰（POF）或卵巢不敏感综合征（ROS）。 LH测定的临床意义： 1.正常基础值 5～10IU/L，略低于FSH，卵泡期保持平稳低值。 2.预测排卵 排卵前LH≥40IU/L时，提示LH峰出现。LH峰发生在E2峰之后突然迅速升高，可达基础值的3～10倍，持续16～24小时后迅速下降至早卵泡期水平。排卵多发生在血LH峰后24～36h，由于LH峰上升及下降均极快，有时检测的所谓峰值并非LH的最高值，需4～6h检测1次。尿LH峰一般较血LH峰晚3～6h。LH结合B超、宫颈评分等预测排卵更准确。 3.E2峰后LH＜10IU/L，卵泡＞18mm，是注射HCG的最佳时机。 4.卵泡期如E2峰未达标而LH＞10IU/L，预示LUF、LUFS。 5.基础LH＜3IU/L提示下丘脑或垂体功能减退。 6.基础LH水平升高（＞10IU/L即为升高）或维持正常水平，而基础FSH相对低水平，就形成了LH与FSH比值升高，LH/FSH＞2～3，提示PCOS。 7.FSH/LH＞2～3.6提示卵巢储备功能不足，患者可能对COH反应不佳。 8.LH升高在临床上往往造成不孕和流产。这主要是由于卵泡期高LH水平（＞10IU/L）对卵子胚胎和着床前EM均有损害，特别是LH诱导卵母细胞过早成熟，造成受精能力下降和着床困难。 ㈣泌乳素 PRL是由腺垂体嗜酸性的PRL细胞合成和分泌的一种多肽蛋白激素，受下丘脑催乳激素抑制激素和催乳激素释放激素的双重调节。PRL在血循环中具有3种形式： 单节型：相对分子质量为22 000，称为小分子泌乳素，在血循环中占80%～90%。 双节型：由2个单节型构成，相对分子质量为50 000，占8～20%，称为大分子PRL。 多节型：有多个单节合成，相对分子量可大于100 000，占1%～5%，称为大大分子PRL。 小分子PRL具有较高生物活性，大分子PRL与PRL受体结合能力较低，但免疫活性不受影响，临床测定的PRL是各种形态的PRL的总和，因此，在临床上有些患者的血清PRL升高，但生殖功能未受影响，主要因为血循环中多节型PRL所占比例高所致。 垂体分泌PRL是呈脉冲式的，分泌不稳定，情绪、运动、乳头刺激、性交、手术、胸部创伤、带状疱疹、饥饿及进食均可影响其分泌状态，而且随月经周期有较小的波动；具有与睡眠有关的节律性，入睡后PRL分泌增加，晨醒后分泌逐渐下降，上午9～11时最低。因此，根据这种节律分泌特点，测定PRL应在上午9～11时空腹、安静状态下抽血。 对闭经、不孕及月经失调者无论有无泌乳均应测PRL，以除外高泌乳素血症（HPRL）。PRL显著升高者，一次检查即可确定；首次检查PRL轻度升高者，应进行第2次检查。对已确诊的HPRL，应测定甲状腺功能，以排除甲状腺功能低下。 泌乳素检验值系数换算：ng/ml?44.4=nmol/L PRL测定的临床意义： 1.非妊娠期PRL正常值 5～25ng/ml（222～1110nmol/ml）。 2.妊娠期PRL变化 妊娠后PRL开始升高，并随妊娠月份逐渐增加，孕早期PRL升高约为非孕期的4倍，中期可升高12倍，孕晚期最高可达20倍，约200ng/ml以上。未哺乳者产后4～6周降到非孕期水平，哺乳者PRL的分泌将持续很长一段时间。 3.PRL升高与脑垂体瘤 PRL≥25ng/ml为HPRL。 PRL＞50ng/ml，约20%有泌乳素瘤。 PRL＞100ng/ml，约50%有泌乳素瘤，可选择性做垂体CT或核磁共振。 PRL＞200ng/ml，常存在微腺瘤，必须做垂体CT或核磁共振。 多数患者PRL水平与有无泌乳素瘤及其大小成正比。血清PRL水平虽然＞150～200ng/ml，但月经规则时要除外。 4.PRL升高与PCOS 约30%PCOS患者伴有PRL升高. 5.PRL升高与甲状腺功能 部分原发性甲状腺功能低下者TSH升高，导致PRL增加。 6.PRL升高与子宫内膜异位症 部分早期子宫内膜异位症患者PRL升高。 7.PRL升高与药物 某些药物如氯丙嗪、抗组胺药、甲基多巴、利血平等可引起PRL水平升高，但多＜100ng/ml. 8.PRL升高与闭经 PRL101～300ng/ml时86.7%闭经。 PRL＞300ng/ml时95.6%闭经。 垂体腺瘤患者94%闭经。 某些患者PRL水平升高＞150～200ng/ml，而没有相关临床症状或者其症状不能解释升高程度，需要考虑是否存在大分子PRL和大大分子PRL。 9.PRL降低 希恩综合征、使用抗PRL药物如溴隐亭、左旋多巴、VitB6等，泌乳素有不同程度降低。 ㈤睾酮女性的雄激素主要来自肾上腺，少量来自卵巢。卵巢的主要雄激素产物是雄烯二酮和睾酮。雄烯二酮主要由卵泡膜细胞合成和分泌；睾酮主要由卵巢间质细胞和门细胞合成与分泌。排卵前循环中的雄激素升高，一方面促进非优势卵泡闭锁，另一方面提高性欲。女性血循环中主要有4种雄激素，即睾酮(T)、雄烯二酮(A)、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。T主要由A转化而来，A50%来自卵巢，50%来自肾上腺。女性的DHEA主要由肾上腺皮质产生。生物活性由强到弱依次为T、A和DHEA。T的雄激素活性约为A的5～10倍，为DHEA的20倍。在绝经前，直接和间接来自卵巢的T占总循环总量的2/3，间接来自肾上肾的T占总量的1/3，因此血T是卵巢雄激素来源的标志。绝经后的肾上腺是产生雄激素的主要部位。 在生育期，T无明显节律性变化，总T的98%～99%以结合体的形式存在，仅1%～2%游离而具有活性。因此，测定游离T比总T能更准确地反映体内雄激素活性。 睾酮检验值系数换算：ng/ml?3.47=nmol/L 睾酮测定的临床意义： 1.正常基础值 女性总T1.04～2.1nmol/L(0.3～0.6ng/ml)，生理上限2.8nmol/L(0.8ng/ml)；游离T＜8.3nmol。T在35岁以后随着年龄增加逐渐降低，但在绝经期变化不明显，甚至轻微上升；绝经后T水平＜1.2nmol/L。 2.性早熟 阴毛和腋毛过早出现，伴DHEAS＞1.1umol/L(42.3ug/dl)，提示肾上腺功能初现。 3.PCOS T可能正常，也可能呈轻度到中度升高，但一般＜5.2nmol/L（1.5ng/ml）。A可有升高，部分患者有DHEAS升高。若治疗前雄激素升高，治疗后下降，可作为评价疗效的指标之一。 4.迟发型21-羟化酶缺陷 T升高并DHEAS升高，同时观察血17-羟孕酮（17-OHP）及ACTH激惹试验的DHEAS反应。 5.间质-卵泡膜细胞增殖症 T升高，但DHEAS正常。 6.产生雄激素的肿瘤 短期内进行性加重的雄激素过多症状，T水平＞5.2 nmol/L(1.5ng/ml)，DHEAS水平＞18.9umol/L(726.92ug/dl)，A＞21nmol/L(600ng/dl)时，提示卵巢或肾上腺可能有分泌雄激素的肿瘤。 7.多毛症 40%～50%总T升高，游离T几乎均升高。女性多毛症若T水平正常时，多考虑毛囊对雄激素敏感所致。 8.DHEAS是反映肾上腺雄激素分泌的最好指标，＞18.2umol/L（700ug/dl）为过多。 9.T＜0.02ng/ml，预示卵巢功能低下。转自中国妇产科网